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ESTUDO APONTA OS MECANISMOS DE AÇÃO DAS NOVAS DROGAS PARA FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA

Data de Publicação: 14/07/2017

A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é caracterizada por excesso de deposição e acúmulo de matriz extracelular, em particular, colágeno. Nintedanib e pirfenidona são duas drogas aprovadas recentemente para a terapêutica da FPI. Elas desaceleram a progressão da doença e o declínio da função pulmonar, mas seus mecanismos antifibróticos de ação não estão completamente entendidos. Esse estudo analisou os efeitos dessas drogas sobre a síntese de colágeno e a maturação em níveis regulatórios importantes e forneceu a primeira evidência para a inibição da formação de fibras de colágeno como um importante mecanismo de ação para nintedanib e pirfenidona.

Fibroblastos humanos de pacientes com FPI e de indivíduos saudáveis foram tratados com nintedanib (0,01-1,0 mM) ou pirfenidona (100-1,000 mM), tanto na ausência como na presença do fator de crescimento Beta1. Efeitos sobre colágeno, fibronectina, FKBP10, HSP47, e secreção de colágeno I e III foram analisados por reação em cadeia da polimerase quantitativa e Western Blot. A aparência das fibras de colágeno foi monitorada por microscopia eletrônica e a cinética da montagem das fibras de colágeno foi avaliada usando uma abordagem de dispersão de luz.

Nos fibroblastos da FPI, nintedanib reduziu a expressão de colágeno I e V, fibronectina e FKBP10, e atenuou a secreção de colágeno I e III. Pirfenidona também regulou o Colágeno V para baixo, mas com efeitos menos pronunciados. Em geral, os efeitos foram semelhantes nos fibroblastos saudáveis. Para ambos os medicamentos, a microscopia eletrônica das culturas de fibroblastos na FPI revelou menos e menores fibras de colágeno em comparação com controles não tratados. Finalmente, ambos os medicamentos retardaram de maneira dose-dependente a formação de fibras de colágeno purificado I.

Em resumo, ambas as drogas atuam em níveis regulatórios importantes na síntese e processamento do colágeno. Nintedanib foi mais eficaz na regulação negativa da expressão de genes profibróticos e na secreção de colágeno. Importante notar que ambas as drogas inibiram a formação de fibras de colágeno I e causaram uma redução e uma alteração dessas fibrasno, o que representa um novo mecanismo de ação para essas drogas.

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FONTE: Larissa Knuppel ET AL. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology Volume 57 Number 1 | July 2017